Synthese unnatürlicher Farnesylderivate als Substrate für Sesquiterpenzyklasen: Mutasynthetischer Zugang zu heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten

Research output: ThesisDoctoral thesis

Authors

  • Benjamin Schröder

Research Organisations

View graph of relations

Details

Translated title of the contribution Synthesis of non-natural farnesyl derivatives as substrates for sesquiterpene cyclases : Mutasynthetic approach towards heteroaromatic geldanamycin derivatives
Original languageGerman
QualificationDoctor rerum naturalium
Awarding Institution
Supervised by
Date of Award19 Jan 2018
Place of PublicationHannover
Publication statusPublished - 2018

Abstract

Terpene gehören zu den von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Sekundärmetaboliten und umfassen über 50000 bekannte Verbindungen. Die strukturelle Vielfalt der zyklischen Terpene entsteht aus einer geringen Anzahl azyklischer Vorläufer, welche aus einem Vielfachem der Isopreneinheit aufgebaut sind. Farnesylpyrophosphat dient als azyklisches Substrat für Sesquiterpenzyklasen, welche die Reaktionskaskaden zur Bildung von zyklischen Sesquiterpenen katalysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Farnesylpyrophosphat-Derivate und -Analoga für die enzymatische Darstellung von Sesquiterpen-Derivaten hergestellt. Die strukturellen Modifikationen umfassten hierbei das Methylierungsmuster der drei Doppelbindungen sowie die Verlängerung um ein Kettenglied mit einer Amingruppe an zwei verschiedenen Positionen. Erste Untersuchungen im analytischen Maßstab zeigten bereits die Umsetzung einiger Derivate durch Sesquiterpenzyklasen, wobei die Strukturaufklärung der gebildeten Produkte aussteht. Des Weiteren beschäftigt sich diese Arbeit mit der mutasynthetischen Darstellung von heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten. Geldanamycin ist ein mikrobieller, polyketidischer Sekundärmetabolit und eine potentielle Leitstruktur in der Krebstherapie, aufgrund dessen Inhibierung der molekularen Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90). Die zytotoxischen Eigenschaften des Geldanamycins verhindern jedoch dessen Verwendung als Wirkstoff, welche besonders auf die Chinon-Struktureinheit zurückzuführen ist. Das Ersetzen der Chinon-Einheit durch aromatische Gerüste sollte daher zur Verringerung der zytotoxischen Eigenschaften führen. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit heteroaromatische AHBA-Analoga zur mutasynthetischen Darstellung von Geldanamycin-Derivaten untersucht. Die strukturellen Unterschiede der AHBA-Analoga zum natürlichen Substrat resultierten lediglich in der Umsetzung zu einem Isothiazol-Geldanamycin-Derivat.

Cite this

Download
@phdthesis{b10d28f523224db281a741daff475fef,
title = "Synthese unnat{\"u}rlicher Farnesylderivate als Substrate f{\"u}r Sesquiterpenzyklasen: Mutasynthetischer Zugang zu heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten",
abstract = "Terpene geh{\"o}ren zu den von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Sekund{\"a}rmetaboliten und umfassen {\"u}ber 50000 bekannte Verbindungen. Die strukturelle Vielfalt der zyklischen Terpene entsteht aus einer geringen Anzahl azyklischer Vorl{\"a}ufer, welche aus einem Vielfachem der Isopreneinheit aufgebaut sind. Farnesylpyrophosphat dient als azyklisches Substrat f{\"u}r Sesquiterpenzyklasen, welche die Reaktionskaskaden zur Bildung von zyklischen Sesquiterpenen katalysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Farnesylpyrophosphat-Derivate und -Analoga f{\"u}r die enzymatische Darstellung von Sesquiterpen-Derivaten hergestellt. Die strukturellen Modifikationen umfassten hierbei das Methylierungsmuster der drei Doppelbindungen sowie die Verl{\"a}ngerung um ein Kettenglied mit einer Amingruppe an zwei verschiedenen Positionen. Erste Untersuchungen im analytischen Ma{\ss}stab zeigten bereits die Umsetzung einiger Derivate durch Sesquiterpenzyklasen, wobei die Strukturaufkl{\"a}rung der gebildeten Produkte aussteht. Des Weiteren besch{\"a}ftigt sich diese Arbeit mit der mutasynthetischen Darstellung von heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten. Geldanamycin ist ein mikrobieller, polyketidischer Sekund{\"a}rmetabolit und eine potentielle Leitstruktur in der Krebstherapie, aufgrund dessen Inhibierung der molekularen Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90). Die zytotoxischen Eigenschaften des Geldanamycins verhindern jedoch dessen Verwendung als Wirkstoff, welche besonders auf die Chinon-Struktureinheit zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Das Ersetzen der Chinon-Einheit durch aromatische Ger{\"u}ste sollte daher zur Verringerung der zytotoxischen Eigenschaften f{\"u}hren. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit heteroaromatische AHBA-Analoga zur mutasynthetischen Darstellung von Geldanamycin-Derivaten untersucht. Die strukturellen Unterschiede der AHBA-Analoga zum nat{\"u}rlichen Substrat resultierten lediglich in der Umsetzung zu einem Isothiazol-Geldanamycin-Derivat.",
author = "Benjamin Schr{\"o}der",
note = "Dissertation",
year = "2018",
doi = "10.15488/3259",
language = "Deutsch",
school = "Gottfried Wilhelm Leibniz Universit{\"a}t Hannover",

}

Download

TY - BOOK

T1 - Synthese unnatürlicher Farnesylderivate als Substrate für Sesquiterpenzyklasen

T2 - Mutasynthetischer Zugang zu heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten

AU - Schröder, Benjamin

N1 - Dissertation

PY - 2018

Y1 - 2018

N2 - Terpene gehören zu den von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Sekundärmetaboliten und umfassen über 50000 bekannte Verbindungen. Die strukturelle Vielfalt der zyklischen Terpene entsteht aus einer geringen Anzahl azyklischer Vorläufer, welche aus einem Vielfachem der Isopreneinheit aufgebaut sind. Farnesylpyrophosphat dient als azyklisches Substrat für Sesquiterpenzyklasen, welche die Reaktionskaskaden zur Bildung von zyklischen Sesquiterpenen katalysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Farnesylpyrophosphat-Derivate und -Analoga für die enzymatische Darstellung von Sesquiterpen-Derivaten hergestellt. Die strukturellen Modifikationen umfassten hierbei das Methylierungsmuster der drei Doppelbindungen sowie die Verlängerung um ein Kettenglied mit einer Amingruppe an zwei verschiedenen Positionen. Erste Untersuchungen im analytischen Maßstab zeigten bereits die Umsetzung einiger Derivate durch Sesquiterpenzyklasen, wobei die Strukturaufklärung der gebildeten Produkte aussteht. Des Weiteren beschäftigt sich diese Arbeit mit der mutasynthetischen Darstellung von heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten. Geldanamycin ist ein mikrobieller, polyketidischer Sekundärmetabolit und eine potentielle Leitstruktur in der Krebstherapie, aufgrund dessen Inhibierung der molekularen Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90). Die zytotoxischen Eigenschaften des Geldanamycins verhindern jedoch dessen Verwendung als Wirkstoff, welche besonders auf die Chinon-Struktureinheit zurückzuführen ist. Das Ersetzen der Chinon-Einheit durch aromatische Gerüste sollte daher zur Verringerung der zytotoxischen Eigenschaften führen. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit heteroaromatische AHBA-Analoga zur mutasynthetischen Darstellung von Geldanamycin-Derivaten untersucht. Die strukturellen Unterschiede der AHBA-Analoga zum natürlichen Substrat resultierten lediglich in der Umsetzung zu einem Isothiazol-Geldanamycin-Derivat.

AB - Terpene gehören zu den von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Sekundärmetaboliten und umfassen über 50000 bekannte Verbindungen. Die strukturelle Vielfalt der zyklischen Terpene entsteht aus einer geringen Anzahl azyklischer Vorläufer, welche aus einem Vielfachem der Isopreneinheit aufgebaut sind. Farnesylpyrophosphat dient als azyklisches Substrat für Sesquiterpenzyklasen, welche die Reaktionskaskaden zur Bildung von zyklischen Sesquiterpenen katalysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Farnesylpyrophosphat-Derivate und -Analoga für die enzymatische Darstellung von Sesquiterpen-Derivaten hergestellt. Die strukturellen Modifikationen umfassten hierbei das Methylierungsmuster der drei Doppelbindungen sowie die Verlängerung um ein Kettenglied mit einer Amingruppe an zwei verschiedenen Positionen. Erste Untersuchungen im analytischen Maßstab zeigten bereits die Umsetzung einiger Derivate durch Sesquiterpenzyklasen, wobei die Strukturaufklärung der gebildeten Produkte aussteht. Des Weiteren beschäftigt sich diese Arbeit mit der mutasynthetischen Darstellung von heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten. Geldanamycin ist ein mikrobieller, polyketidischer Sekundärmetabolit und eine potentielle Leitstruktur in der Krebstherapie, aufgrund dessen Inhibierung der molekularen Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90). Die zytotoxischen Eigenschaften des Geldanamycins verhindern jedoch dessen Verwendung als Wirkstoff, welche besonders auf die Chinon-Struktureinheit zurückzuführen ist. Das Ersetzen der Chinon-Einheit durch aromatische Gerüste sollte daher zur Verringerung der zytotoxischen Eigenschaften führen. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit heteroaromatische AHBA-Analoga zur mutasynthetischen Darstellung von Geldanamycin-Derivaten untersucht. Die strukturellen Unterschiede der AHBA-Analoga zum natürlichen Substrat resultierten lediglich in der Umsetzung zu einem Isothiazol-Geldanamycin-Derivat.

U2 - 10.15488/3259

DO - 10.15488/3259

M3 - Dissertation

CY - Hannover

ER -

By the same author(s)