Details
| Original language | German |
|---|---|
| Qualification | Doctor rerum naturalium |
| Awarding Institution | |
| Supervised by |
|
| Date of Award | 25 Mar 2021 |
| Place of Publication | Hannover |
| Publication status | Published - 2021 |
Abstract
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- RIS
Hannover, 2021. 271 p.
Research output: Thesis › Doctoral thesis
}
TY - BOOK
T1 - Studien zur Totalsynthese von Myxovalargin und Darstellung einer Myxovalargin-Bibliothek
AU - Siebke, Maik
N1 - Dissertation
PY - 2021
Y1 - 2021
N2 - Myxovalargin, ein lineares Peptid bestehend aus 14 Aminosäuren (AS), welches am C-Terminus mit 3-Methylbutansäure beginnt und am N-Terminus mit dem Amin Agmitin endet, wurde im Jahr 1981 aus dem Bakterium Myxococcus fulvus Mx f65 isoliert und entstammte ursprünglich einer Bodenprobe der Kaiserstuhl-Gebirge. Neben der nicht-kanonischen AS β-Tyrosin beinhaltet die Struktur des Myxovalargins Dehydrovalin und (E)-Dehydroisoleucin, Aminosäuren, deren Synthesen einen zentralen Aspekt dieser Arbeit darstellen. Seine bakterizide Wirkung gegenüber GRAM-positiven Bakterien beruht auf der Inhibierung der Proteinbiosynthese und macht das Myxovalargin zu einem Vertreter der Peptid-Antibiotika. Während ein Großteil der Aminosäuresequenz durch einen hohen Valin-Anteil sehr unpolar ist, besitzt das Peptid durch die Agmatin- und Arginin-Seitenketten einen kationischen Charakter in wässriger Lösung. Hieraus ergeben sich Sekundärinteraktionen mit der Zellmenbran und voraussichtlich auch die gemessene, nicht unerhebliche cyctotoxische Wirkung. Der erste Teil dieser Promotionsschrift befasst sich mit den Studien zur Totalsynthese des Myxovalargins und damit, wie ein Dipeptid und ein Tetrapeptid synthetisiert werden können, welche jeweils einmal Dehydrovalin beinhalten. Es wird gezeigt, wie der Baustein 3-Nitrovalin verwendet werden kann, um Doppelbindungen in Peptiden durch die Eliminierung der NO2-Funktion aufzubauen, was durch Verseifungsbedingungen oder den Einsatz starker Aminbasen gelingt. Außerdem befasst sich der erste Teil damit wie die Synthese eines Tripeptides, welches Dehydroisoleucin beinhaltet mithilfe einer Kupfer-katalysierten Kreuzkupplung gelingt, welche ein Vinyliodid und ein primäres Amid als Substrate verwendet. Das Vinyliodid konnte in der erforderlichen (E)-Konfiguration durch eine Cuprat-Addition an einen 2-Butinester gewonnen werden. Der zweite Teil dieser Arbeit handelt von der Synthese von vereinfachten Myxovalargin-Derivaten, welche für einen Festphasen-Ansatz optimiert werden und zwar mit dem Ziel, Informationen zu den Struktur-Wirk-Beziehungen der Dehydro-ASs zu erhalten und auf diese Weise zu überprüfen, ob diese eine Rolle für die biologische Aktivität spielen. Folglich werden Bestrebungen unternommen, zunächst alle Dehydroaminosäuren durch Kanonische Aminosäuren zu ersetzen. Im Laufe dieser Synthesestudien wurden entsprechend erste Erkenntnisse gewonnen, um Myxovalargin und seine Derivate unter den Bedingungen der Festphasenpeptidsynthese zugänglich zu machen.
AB - Myxovalargin, ein lineares Peptid bestehend aus 14 Aminosäuren (AS), welches am C-Terminus mit 3-Methylbutansäure beginnt und am N-Terminus mit dem Amin Agmitin endet, wurde im Jahr 1981 aus dem Bakterium Myxococcus fulvus Mx f65 isoliert und entstammte ursprünglich einer Bodenprobe der Kaiserstuhl-Gebirge. Neben der nicht-kanonischen AS β-Tyrosin beinhaltet die Struktur des Myxovalargins Dehydrovalin und (E)-Dehydroisoleucin, Aminosäuren, deren Synthesen einen zentralen Aspekt dieser Arbeit darstellen. Seine bakterizide Wirkung gegenüber GRAM-positiven Bakterien beruht auf der Inhibierung der Proteinbiosynthese und macht das Myxovalargin zu einem Vertreter der Peptid-Antibiotika. Während ein Großteil der Aminosäuresequenz durch einen hohen Valin-Anteil sehr unpolar ist, besitzt das Peptid durch die Agmatin- und Arginin-Seitenketten einen kationischen Charakter in wässriger Lösung. Hieraus ergeben sich Sekundärinteraktionen mit der Zellmenbran und voraussichtlich auch die gemessene, nicht unerhebliche cyctotoxische Wirkung. Der erste Teil dieser Promotionsschrift befasst sich mit den Studien zur Totalsynthese des Myxovalargins und damit, wie ein Dipeptid und ein Tetrapeptid synthetisiert werden können, welche jeweils einmal Dehydrovalin beinhalten. Es wird gezeigt, wie der Baustein 3-Nitrovalin verwendet werden kann, um Doppelbindungen in Peptiden durch die Eliminierung der NO2-Funktion aufzubauen, was durch Verseifungsbedingungen oder den Einsatz starker Aminbasen gelingt. Außerdem befasst sich der erste Teil damit wie die Synthese eines Tripeptides, welches Dehydroisoleucin beinhaltet mithilfe einer Kupfer-katalysierten Kreuzkupplung gelingt, welche ein Vinyliodid und ein primäres Amid als Substrate verwendet. Das Vinyliodid konnte in der erforderlichen (E)-Konfiguration durch eine Cuprat-Addition an einen 2-Butinester gewonnen werden. Der zweite Teil dieser Arbeit handelt von der Synthese von vereinfachten Myxovalargin-Derivaten, welche für einen Festphasen-Ansatz optimiert werden und zwar mit dem Ziel, Informationen zu den Struktur-Wirk-Beziehungen der Dehydro-ASs zu erhalten und auf diese Weise zu überprüfen, ob diese eine Rolle für die biologische Aktivität spielen. Folglich werden Bestrebungen unternommen, zunächst alle Dehydroaminosäuren durch Kanonische Aminosäuren zu ersetzen. Im Laufe dieser Synthesestudien wurden entsprechend erste Erkenntnisse gewonnen, um Myxovalargin und seine Derivate unter den Bedingungen der Festphasenpeptidsynthese zugänglich zu machen.
U2 - 10.15488/11062
DO - 10.15488/11062
M3 - Dissertation
CY - Hannover
ER -