Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten

Research output: Thesis › Doctoral thesis

Authors

  • Kirstin Hanak

Research Organisations

View graph of relations

Details

Original languageGerman
QualificationDoctor rerum naturalium
Awarding Institution
Supervised by
  • Vogel, Arndt, Supervisor, External person
Date of Award12 Nov 2018
Place of PublicationHannover
Publication statusPublished - 2018

Abstract

Liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), is the fifth most common tumerous disease and causes every second death related to neoplasia. While in Africa and Asia infections of hepatitis B and C cause hepatocellular carcinoma, in Europe and Northern America excessive consumption of food and alcohol lead to fatty liver, fibrosis and cirrhosis and over time to tumours in the liver. Until now diagnosis of liver cancer mostly occurs very late when therapy becomes delicate or impossible. To analyze the importance of PACS2 and its loss in hepatocarcinogenesis, a murine model was chosen to induce liver damage chemically via Diethylnitrosamine (DEN) that causes hepatocarcinogenesis in the process of time. Wildtype mice (PACS2+/+) and mice with genetic knockout of PACS2 (PACS2-/-) with and without (control) DEN-treatment were analyzed for liver damage, ability of regeneration, sensitivity to apoptosis, hepatitis and tumour development. It was shown that the used low dose of DEN in PACS2+/+- and PACS2-/--mice leads to a very mild liver damage and without detectable hepatitis to liver tumours. In PACS2-/--mice hepatocarcinogenesis was delayed, 12 months after DEN-treatment this difference was no longer present. After Jo2-induced apoptosis loss of PACS2 showed a gain of survival as DEN-treated knockout-mice survived a lot longer than animals of all other groups. An influence of PACS2 on regenerative capability was not observed. The delayed development of tumours is presumably attributed to a lesser extend of hepatocyte damage after DEN. The hyperplasia of PACS2-/--hepatocytes in the preneoplastic phase is reasoned in the mTOR-signaling pathway but indicates no connection to the delayed hepatocarcinogenesis. So PACS2 exhibits potential in understanding the multiple signaling pathways in the development of liver cancer but not in prevention or therapy of HCC.

Sustainable Development Goals

Cite this

Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten. / Hanak, Kirstin.
Hannover, 2018. 103 p.

Research output: Thesis › Doctoral thesis

Hanak, K 2018, 'Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten', Doctor rerum naturalium, Leibniz University Hannover, Hannover. https://doi.org/10.15488/4019
Hanak, K. (2018). Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten. [Doctoral thesis, Leibniz University Hannover]. https://doi.org/10.15488/4019
Hanak K. Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten. Hannover, 2018. 103 p. doi: 10.15488/4019
Hanak, Kirstin. / Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten. Hannover, 2018. 103 p.
Download
@phdthesis{e5ee0b39a33c4f8d85ed2eb0dbcc2a43,
title = "Bedeutung von PACS-2 f{\"u}r die Karzinogenese von Hepatozyten",
abstract = "Leberkrebs, genauer das Hepatozellul{\"a}re Karzinom (HCC), ist weltweit die f{\"u}nfth{\"a}ufigste Krebserkrankung und zweith{\"a}ufigste Ursache Tumor-assoziierter Todesf{\"a}lle. Sind in afrikanischen und asiatischen L{\"a}ndern Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektionen urs{\"a}chlich, so sind in Europa und Nordamerika v.a. {\"u}berm{\"a}{\ss}iger Alkohol- oder Nahrungsmittelkonsum Ursprung von Fettleber, Leberfibrose und Leberzirrhose, die im Laufe der Zeit zur Entstehung von Lebertumoren f{\"u}hren. Auch weiterhin erfolgt die Diagnose oft erst sehr sp{\"a}t, was eine Therapie schwierig oder gar unm{\"o}glich macht. Um die Bedeutung des Proteins PACS2 bzw. dessen Verlust in der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, wurde ein murines Modell gew{\"a}hlt, in dem chemisch eine Lebersch{\"a}digung durch Diethylnitrosamin (DEN) induziert wurde, die {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum zur Entstehung des Hepatozellul{\"a}ren Karzinoms f{\"u}hrte. Wildtyp-M{\"a}use (PACS2+/+) und M{\"a}use mit genetischem PACS2-Knockout (PACS2-/-) sowohl ohne (Kontrollen) als auch mit DENBehandlung wurden auf Lebersch{\"a}digung, Regenerationsf{\"a}higkeit, Apoptosesensitivit{\"a}t, Hepatitis sowie Tumorentstehung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete niedrige DEN-Dosis in PACS2+/+- und PACS2-/--M{\"a}usen zu einer sehr milden Sch{\"a}digung der Lebern und ohne eine nachweisbare Hepatitis zu Lebertumoren f{\"u}hrt. Die Hepatokarzinogenese war in den PACS2-/--Tieren verz{\"o}gert, 12 Monate nach DEN-Behandlung war dieser Unterschied jedoch nicht mehr vorhanden. Bei Jo2-induzierter Apoptose zeigte der Verlust von PACS2 einen {\"U}berlebensvorteil, da DEN-behandelte Knockout-Tiere deutlich l{\"a}nger lebten als Tiere aller anderen Gruppen. Ein Einfluss von PACS2 auf die Regenerationsf{\"a}higkeit wurde nicht festgestellt. Die verz{\"o}gerte Tumorentstehung ist wahrscheinlich auf eine verminderte Hepatozytensch{\"a}digung durch DEN zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Die Vergr{\"o}{\ss}erung der PACS2-/-- Hepatozyten in der pr{\"a}neoplastischen Phase liegt im mTOR-Signalweg begr{\"u}ndet, ist jedoch nicht mit der verz{\"o}gerten Hepatokarzinogenese in Zusammenhang zu bringen. So bietet PACS2 ein Potential im Verst{\"a}ndnis der vielf{\"a}ltigen Signalwege der Leberkrebsentstehung, nicht aber in der Pr{\"a}vention oder Therapie des HCC. ",
author = "Kirstin Hanak",
note = "Dissertation",
year = "2018",
doi = "10.15488/4019",
language = "Deutsch",
school = "Gottfried Wilhelm Leibniz Universit{\"a}t Hannover",

}

Download

TY - BOOK

T1 - Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten

AU - Hanak, Kirstin

N1 - Dissertation

PY - 2018

Y1 - 2018

N2 - Leberkrebs, genauer das Hepatozelluläre Karzinom (HCC), ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung und zweithäufigste Ursache Tumor-assoziierter Todesfälle. Sind in afrikanischen und asiatischen Ländern Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektionen ursächlich, so sind in Europa und Nordamerika v.a. übermäßiger Alkohol- oder Nahrungsmittelkonsum Ursprung von Fettleber, Leberfibrose und Leberzirrhose, die im Laufe der Zeit zur Entstehung von Lebertumoren führen. Auch weiterhin erfolgt die Diagnose oft erst sehr spät, was eine Therapie schwierig oder gar unmöglich macht. Um die Bedeutung des Proteins PACS2 bzw. dessen Verlust in der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, wurde ein murines Modell gewählt, in dem chemisch eine Leberschädigung durch Diethylnitrosamin (DEN) induziert wurde, die über einen längeren Zeitraum zur Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms führte. Wildtyp-Mäuse (PACS2+/+) und Mäuse mit genetischem PACS2-Knockout (PACS2-/-) sowohl ohne (Kontrollen) als auch mit DENBehandlung wurden auf Leberschädigung, Regenerationsfähigkeit, Apoptosesensitivität, Hepatitis sowie Tumorentstehung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete niedrige DEN-Dosis in PACS2+/+- und PACS2-/--Mäusen zu einer sehr milden Schädigung der Lebern und ohne eine nachweisbare Hepatitis zu Lebertumoren führt. Die Hepatokarzinogenese war in den PACS2-/--Tieren verzögert, 12 Monate nach DEN-Behandlung war dieser Unterschied jedoch nicht mehr vorhanden. Bei Jo2-induzierter Apoptose zeigte der Verlust von PACS2 einen Überlebensvorteil, da DEN-behandelte Knockout-Tiere deutlich länger lebten als Tiere aller anderen Gruppen. Ein Einfluss von PACS2 auf die Regenerationsfähigkeit wurde nicht festgestellt. Die verzögerte Tumorentstehung ist wahrscheinlich auf eine verminderte Hepatozytenschädigung durch DEN zurückzuführen. Die Vergrößerung der PACS2-/-- Hepatozyten in der präneoplastischen Phase liegt im mTOR-Signalweg begründet, ist jedoch nicht mit der verzögerten Hepatokarzinogenese in Zusammenhang zu bringen. So bietet PACS2 ein Potential im Verständnis der vielfältigen Signalwege der Leberkrebsentstehung, nicht aber in der Prävention oder Therapie des HCC.

AB - Leberkrebs, genauer das Hepatozelluläre Karzinom (HCC), ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung und zweithäufigste Ursache Tumor-assoziierter Todesfälle. Sind in afrikanischen und asiatischen Ländern Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektionen ursächlich, so sind in Europa und Nordamerika v.a. übermäßiger Alkohol- oder Nahrungsmittelkonsum Ursprung von Fettleber, Leberfibrose und Leberzirrhose, die im Laufe der Zeit zur Entstehung von Lebertumoren führen. Auch weiterhin erfolgt die Diagnose oft erst sehr spät, was eine Therapie schwierig oder gar unmöglich macht. Um die Bedeutung des Proteins PACS2 bzw. dessen Verlust in der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, wurde ein murines Modell gewählt, in dem chemisch eine Leberschädigung durch Diethylnitrosamin (DEN) induziert wurde, die über einen längeren Zeitraum zur Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms führte. Wildtyp-Mäuse (PACS2+/+) und Mäuse mit genetischem PACS2-Knockout (PACS2-/-) sowohl ohne (Kontrollen) als auch mit DENBehandlung wurden auf Leberschädigung, Regenerationsfähigkeit, Apoptosesensitivität, Hepatitis sowie Tumorentstehung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete niedrige DEN-Dosis in PACS2+/+- und PACS2-/--Mäusen zu einer sehr milden Schädigung der Lebern und ohne eine nachweisbare Hepatitis zu Lebertumoren führt. Die Hepatokarzinogenese war in den PACS2-/--Tieren verzögert, 12 Monate nach DEN-Behandlung war dieser Unterschied jedoch nicht mehr vorhanden. Bei Jo2-induzierter Apoptose zeigte der Verlust von PACS2 einen Überlebensvorteil, da DEN-behandelte Knockout-Tiere deutlich länger lebten als Tiere aller anderen Gruppen. Ein Einfluss von PACS2 auf die Regenerationsfähigkeit wurde nicht festgestellt. Die verzögerte Tumorentstehung ist wahrscheinlich auf eine verminderte Hepatozytenschädigung durch DEN zurückzuführen. Die Vergrößerung der PACS2-/-- Hepatozyten in der präneoplastischen Phase liegt im mTOR-Signalweg begründet, ist jedoch nicht mit der verzögerten Hepatokarzinogenese in Zusammenhang zu bringen. So bietet PACS2 ein Potential im Verständnis der vielfältigen Signalwege der Leberkrebsentstehung, nicht aber in der Prävention oder Therapie des HCC.

U2 - 10.15488/4019

DO - 10.15488/4019

M3 - Dissertation

CY - Hannover

ER -