TY - BOOK

T1 - Studien zur Totalsynthese von Darwinolid

AU - Saxarra, Marius

N1 - Dissertation

PY - 2023

Y1 - 2023

N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung einer Synthesestrategie für das Diterpenoid Darwinolid. Darwinolid wurde 2016 von Baker et al. isoliert und zeigt vielversprechende biologische Aktivitäten auf. Hierzu zählt einerseits die Inhibierung von Biofilmen, andererseits zeigt sich ein selektiver Wirkmechanismus gegenüber einer Makrophagenzellinie, während Säugetierzellen im selben Experiment nicht inhibiert wurden. Diese Eigenschaften machen das Darwinolid zu einer potentiellen Leitstruktur für die Entwicklung von Biofilm-Antibiotika. Zu Beginn der Arbeit wurde die Synthese des Cyclohexyl-Westfragments etabliert, wobei hier drei unterschiedliche Strategien untersucht wurden. Letztendlich erfolgte die Installation des quarternären Zentrums über eine aza-en-Reaktion. Nach erfolgreicher nukleophiler Addition an das Ostfragment wurde ein Vorläufer für die zentrale Diazoverbindung gefunden, aus der das Cycloheptadien in einer Divinylcyclopropan-Umlagerung synthetisiert werden sollte. Dieser Prozess zeigte sich als schwierige Transformation, da die Diazoverbindung unterschiedliche Nebenreaktionen einging, die am Ende erfolgreich unterdrückt werden konnten und das Cycloheptadien in 59% Ausbeute lieferten. Leider konnte dies im Folgenden nicht in den Naturstoff überführt werden, da die Methylgruppe an C-16 nicht oxidiert werden konnte, sodass die Strategie verändert werden musste. Um Zugang zu einem C-16 oxidierten Cycloheptadien zu erhalten, wurde die Oxidationsstufe dieses Kohlenstoffatoms bereits in der Synthese des Ostfragments eingestellt. Mit diesem neuen Substrat konnten alle weiteren Transformationen bis zur Diazoverbindung erfolgreich wiederholt werden. Einzig bei der Konstruktion des 7-Rings zeigte sich mit der Diels-Alder-Cycloaddition eine neue Nebenreaktion, die nach intensivem Screening weitestgehend unterdrückt werden konnte. Die letzten durchgeführten Transformationen während dieser Arbeit waren die Oxidation der nordöstlichen Hemisphäre des Moleküls. Es zeigte sich, dass sich die Suarez-Oxidation hierfür am Besten eignete. Die weiterführende Funktionalisierung des Produktes stellte sich als schwierig heraus, letztendlich war jedoch eine Bromierung des Suarez-Produktes möglich. Mit diesem Intermediat in Händen konnte ein geeigneter Vorläufer synthetisiert werden, der in zwei weiteren Stufen in Darwinolid überführt werden könnte.

AB - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung einer Synthesestrategie für das Diterpenoid Darwinolid. Darwinolid wurde 2016 von Baker et al. isoliert und zeigt vielversprechende biologische Aktivitäten auf. Hierzu zählt einerseits die Inhibierung von Biofilmen, andererseits zeigt sich ein selektiver Wirkmechanismus gegenüber einer Makrophagenzellinie, während Säugetierzellen im selben Experiment nicht inhibiert wurden. Diese Eigenschaften machen das Darwinolid zu einer potentiellen Leitstruktur für die Entwicklung von Biofilm-Antibiotika. Zu Beginn der Arbeit wurde die Synthese des Cyclohexyl-Westfragments etabliert, wobei hier drei unterschiedliche Strategien untersucht wurden. Letztendlich erfolgte die Installation des quarternären Zentrums über eine aza-en-Reaktion. Nach erfolgreicher nukleophiler Addition an das Ostfragment wurde ein Vorläufer für die zentrale Diazoverbindung gefunden, aus der das Cycloheptadien in einer Divinylcyclopropan-Umlagerung synthetisiert werden sollte. Dieser Prozess zeigte sich als schwierige Transformation, da die Diazoverbindung unterschiedliche Nebenreaktionen einging, die am Ende erfolgreich unterdrückt werden konnten und das Cycloheptadien in 59% Ausbeute lieferten. Leider konnte dies im Folgenden nicht in den Naturstoff überführt werden, da die Methylgruppe an C-16 nicht oxidiert werden konnte, sodass die Strategie verändert werden musste. Um Zugang zu einem C-16 oxidierten Cycloheptadien zu erhalten, wurde die Oxidationsstufe dieses Kohlenstoffatoms bereits in der Synthese des Ostfragments eingestellt. Mit diesem neuen Substrat konnten alle weiteren Transformationen bis zur Diazoverbindung erfolgreich wiederholt werden. Einzig bei der Konstruktion des 7-Rings zeigte sich mit der Diels-Alder-Cycloaddition eine neue Nebenreaktion, die nach intensivem Screening weitestgehend unterdrückt werden konnte. Die letzten durchgeführten Transformationen während dieser Arbeit waren die Oxidation der nordöstlichen Hemisphäre des Moleküls. Es zeigte sich, dass sich die Suarez-Oxidation hierfür am Besten eignete. Die weiterführende Funktionalisierung des Produktes stellte sich als schwierig heraus, letztendlich war jedoch eine Bromierung des Suarez-Produktes möglich. Mit diesem Intermediat in Händen konnte ein geeigneter Vorläufer synthetisiert werden, der in zwei weiteren Stufen in Darwinolid überführt werden könnte.

U2 - 10.15488/13549

DO - 10.15488/13549

M3 - Dissertation

CY - Hannover

ER -