TY - BOOK

T1 - Studien zur Totalsynthese der Spirochensilide

AU - Lübken, Dennis

N1 - Dissertation

PY - 2021

Y1 - 2021

N2 - Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde an einem totalsynthetischen Zugang zu den Triterpenoiden Spirochensilid A und B gearbeitet, welche durch Gao et al. 2015 aus dem Nadelbaum Abies chensiensis isoliert und strukturell aufgeklärt wurden. Spirochensilid A zeigt in ersten in vitro Evaluierungen eine 30%ige Inhibierung der NO-Produktion mit 12.5 µg/mL. Die zwei Triterpenoide unterscheiden sich in der absoluten Konfiguration des C-3 Alkohols im A-Ring. In dieser Arbeit wurden vier retrosynthetische Wege zu der Synthese der Spirochensilide A und B untersucht. Dazu wurde jeweils der Fokus auf den gezielten intramolekularen Aufbau der anti,anti-Trimethyleinheit sowie des quartären Spirozentrums an C-8 gelegt. Im ersten retrosynthetischen Ansatz konnte eine Claisen-Umlagerung die Einheit der drei jeweils anti-ständigen Methylgruppen generieren. In den ersten zwei retrosynthetischen Ansätzen wurde eine Polyencyclisierung zur Konstruktion des A,B-Ringsystems sowie des Spirozentrums C-8 untersucht. In einem dritten Ansatz wurde untersucht, ob eine Semipinakol-Umlagerung eines tertiären Allylalkohols zum Aufbau des Spirozentrums C-8 führt. Die Synthese des benötigten trans-A,B-Ringsystems wurde ausgehend von dem (S)-Methyl-Wieland-Miescher-Keton über zehn Stufen durch eine Ringkontraktion via Photo-Wolff-Umlagerung mit folgender Ozonolyse des Ketens aufgebaut. Der C,D-Bicyclus wurde über eine intramolekulare Aldolkondensation geschlossen und konnte über neun Stufen erhalten werden. Der benötigte Allylalkohol wurde im Rahmen dieser Arbeit synthetisch dargestellt und in einem Fall mit geringer Ausbeute zum anvisierten Spiroketon umgelagert. Des Weiteren konnten Experimente eine Semipinakol-Umlagerung an einem Modellsystem zeigen. In einem vierten retrosynthetischen Ansatz wurde der Aufbau des Spirozentrums an C-8 durch eine intramolekulare Aldoladdition untersucht. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit Studien zur Synthese der Sesquiterpen-Coumarine Penisarin A und B, welche von Li et al. im Jahre 2020 aus dem endophytischen Penicillium sp. KMU18029 isoliert wurden, durchgeführt. Penisarin B zeigt in ersten in vitro Evaluierungen zytotoxische Aktivitäten gegen die humanen Krebszellinien HL-60 (IC50 = 3.6 µM) und SMMC-7721 (IC50 = 3.7 µM). Strukturell zeigen die Penisarine A und B wie die Spirochensilide A und B zwei benachbarte quartäre Kohlenstoffzentren. Ausgehend von dem trans-Hydrindan, welches im Rahmen der Arbeiten zur Totalsynthese der Spirochensilide dargestellt wurde, konnte der sesquiterpenoide Teil für die Synthese der Penisarine A und B dargestellt werden.

AB - Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde an einem totalsynthetischen Zugang zu den Triterpenoiden Spirochensilid A und B gearbeitet, welche durch Gao et al. 2015 aus dem Nadelbaum Abies chensiensis isoliert und strukturell aufgeklärt wurden. Spirochensilid A zeigt in ersten in vitro Evaluierungen eine 30%ige Inhibierung der NO-Produktion mit 12.5 µg/mL. Die zwei Triterpenoide unterscheiden sich in der absoluten Konfiguration des C-3 Alkohols im A-Ring. In dieser Arbeit wurden vier retrosynthetische Wege zu der Synthese der Spirochensilide A und B untersucht. Dazu wurde jeweils der Fokus auf den gezielten intramolekularen Aufbau der anti,anti-Trimethyleinheit sowie des quartären Spirozentrums an C-8 gelegt. Im ersten retrosynthetischen Ansatz konnte eine Claisen-Umlagerung die Einheit der drei jeweils anti-ständigen Methylgruppen generieren. In den ersten zwei retrosynthetischen Ansätzen wurde eine Polyencyclisierung zur Konstruktion des A,B-Ringsystems sowie des Spirozentrums C-8 untersucht. In einem dritten Ansatz wurde untersucht, ob eine Semipinakol-Umlagerung eines tertiären Allylalkohols zum Aufbau des Spirozentrums C-8 führt. Die Synthese des benötigten trans-A,B-Ringsystems wurde ausgehend von dem (S)-Methyl-Wieland-Miescher-Keton über zehn Stufen durch eine Ringkontraktion via Photo-Wolff-Umlagerung mit folgender Ozonolyse des Ketens aufgebaut. Der C,D-Bicyclus wurde über eine intramolekulare Aldolkondensation geschlossen und konnte über neun Stufen erhalten werden. Der benötigte Allylalkohol wurde im Rahmen dieser Arbeit synthetisch dargestellt und in einem Fall mit geringer Ausbeute zum anvisierten Spiroketon umgelagert. Des Weiteren konnten Experimente eine Semipinakol-Umlagerung an einem Modellsystem zeigen. In einem vierten retrosynthetischen Ansatz wurde der Aufbau des Spirozentrums an C-8 durch eine intramolekulare Aldoladdition untersucht. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit Studien zur Synthese der Sesquiterpen-Coumarine Penisarin A und B, welche von Li et al. im Jahre 2020 aus dem endophytischen Penicillium sp. KMU18029 isoliert wurden, durchgeführt. Penisarin B zeigt in ersten in vitro Evaluierungen zytotoxische Aktivitäten gegen die humanen Krebszellinien HL-60 (IC50 = 3.6 µM) und SMMC-7721 (IC50 = 3.7 µM). Strukturell zeigen die Penisarine A und B wie die Spirochensilide A und B zwei benachbarte quartäre Kohlenstoffzentren. Ausgehend von dem trans-Hydrindan, welches im Rahmen der Arbeiten zur Totalsynthese der Spirochensilide dargestellt wurde, konnte der sesquiterpenoide Teil für die Synthese der Penisarine A und B dargestellt werden.

U2 - 10.15488/11467

DO - 10.15488/11467

M3 - Dissertation

CY - Hannover

ER -