TY - BOOK

T1 - Entwicklung eines QbD-Konzepts für einen biopharmazeutischen Antikörper-Herstellungsprozess

AU - Wohlenberg, Ole Jacob

PY - 2023

Y1 - 2023

N2 - Monoklonale Antikörper gewinnen aufgrund ihrer vielseitigen Anwendungsbereiche immer weiter an Relevanz. Sie werden sowohl in der Diagnostik als auch in therapeutischen Maßnahmen eingesetzt und machen bereits den Großteil der biotechnologisch produzierten Biopharmaka aus. Um die Herstellungsprozesse neuer Antikörper systematisch hinsichtlich der Prozess- und Produktqualität zu verbessern, soll der Quality by Design Ansatz in die biopharmazeutische Forschung und Industrie integriert werden. Dabei mangelt es jedoch weiterhin an Modellprozessen für die praktische Implementierung über eine ganzheitliche Prozesskette. In der vorliegenden Dissertation wurde der Upstream-Prozess in einzelne Prozessschritte eingeteilt und anhand der Quality by Design Prinzipien charakterisiert. Dafür wurden zunächst kritische Prozessparameter und Qualitätsattribute der einzelnen Prozessschritte identifiziert. Anschließend wurden die Parametereffekte- und Interaktionen mithilfe von statistischen Versuchsplänen analysiert und ein robuster Design Space etabliert. Im ersten Teil wurde die Vorkultur als kritischer Teil des Herstellungsprozesses eingestuft. Dabei wurden die Einflüsse der Parameter auf Qualitätsattribute der Vorkultur und des nachfolgenden Prozesses analysiert. Als Schlüsselparameter wurden die Passagendauer und die viable Zelldichte der Passagen identifiziert. Während der Quality by Design Integration in den Produktionsprozess wurden zunächst prozessbezogene Qualitätsattribute untersucht, wobei der pH-Wert des Kulturmediums und die initiale Zelldichte als kritische Parameter festgestellt wurden. Die Bioaktivität des produzierten Antikörpers zeigte innerhalb des charakterisierten Bereiches jedoch keine signifikanten Veränderungen. Im dritten Teil wurde die Zellabtrennung als Bindeglied zum Downstream-Prozess analysiert. Die Viabilität wurde als Schlüsselparameter mit großem Einfluss auf prozessbezogene Verunreinigungen identifiziert. Die etablierten Design Spaces definierten hohes Zellwachstum und Zellerhaltung bei optimaler Antikörperproduktion als Ziel der Prozessführung und -Kontrolle.

AB - Monoklonale Antikörper gewinnen aufgrund ihrer vielseitigen Anwendungsbereiche immer weiter an Relevanz. Sie werden sowohl in der Diagnostik als auch in therapeutischen Maßnahmen eingesetzt und machen bereits den Großteil der biotechnologisch produzierten Biopharmaka aus. Um die Herstellungsprozesse neuer Antikörper systematisch hinsichtlich der Prozess- und Produktqualität zu verbessern, soll der Quality by Design Ansatz in die biopharmazeutische Forschung und Industrie integriert werden. Dabei mangelt es jedoch weiterhin an Modellprozessen für die praktische Implementierung über eine ganzheitliche Prozesskette. In der vorliegenden Dissertation wurde der Upstream-Prozess in einzelne Prozessschritte eingeteilt und anhand der Quality by Design Prinzipien charakterisiert. Dafür wurden zunächst kritische Prozessparameter und Qualitätsattribute der einzelnen Prozessschritte identifiziert. Anschließend wurden die Parametereffekte- und Interaktionen mithilfe von statistischen Versuchsplänen analysiert und ein robuster Design Space etabliert. Im ersten Teil wurde die Vorkultur als kritischer Teil des Herstellungsprozesses eingestuft. Dabei wurden die Einflüsse der Parameter auf Qualitätsattribute der Vorkultur und des nachfolgenden Prozesses analysiert. Als Schlüsselparameter wurden die Passagendauer und die viable Zelldichte der Passagen identifiziert. Während der Quality by Design Integration in den Produktionsprozess wurden zunächst prozessbezogene Qualitätsattribute untersucht, wobei der pH-Wert des Kulturmediums und die initiale Zelldichte als kritische Parameter festgestellt wurden. Die Bioaktivität des produzierten Antikörpers zeigte innerhalb des charakterisierten Bereiches jedoch keine signifikanten Veränderungen. Im dritten Teil wurde die Zellabtrennung als Bindeglied zum Downstream-Prozess analysiert. Die Viabilität wurde als Schlüsselparameter mit großem Einfluss auf prozessbezogene Verunreinigungen identifiziert. Die etablierten Design Spaces definierten hohes Zellwachstum und Zellerhaltung bei optimaler Antikörperproduktion als Ziel der Prozessführung und -Kontrolle.

U2 - 10.15488/13944

DO - 10.15488/13944

M3 - Dissertation

CY - Hannover

ER -